肝硬化不可逆?脂肪肝无药可用?No,奥贝胆酸了解下_正版印度神油第三代

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摘要

今日立冬,立冬是冬季的第一个节气,意味着寒意渐浓。医诺寰球提醒各位读者:天冷加衣,注意保暖! 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种常见的自身免疫性肝胆疾病,主要发生于40岁以上的中年女性。PBC与胆汁淤积有关,主要由胆汁摄取、合成或分泌障碍引起,也可

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原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种常见的自身免疫性肝胆疾病,主要发生于40岁以上的中年女性。PBC与胆汁淤积有关,主要由胆汁摄取、合成或分泌障碍引起,也可因胆道梗阻形成,并逐步发展为肝内小胆管炎症损伤,最终导致硬化。生化检查显示,PBC最常见的症状是ALP(碱性磷酸酶)GGT(谷氨酰转肽酶)明显升高

奥贝胆酸是20年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸(UDCA)没有充分应答或不耐受的患者。

 

2016年,由美国FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化患者。

商品名:Ocaliva

通用名:奥贝胆酸(Obeticholic acid)

规格:5mg/10mg*30片

原研厂家:美国Intercept

美国获批:2016年

中国上市情况:未上市

图注:美国原研版奥贝胆酸


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适应症

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奥贝胆酸是一种法尼醇X受体(FXR)激动剂,与熊去氧胆酸(UDCA)联合用于治疗对UDCA反应不足的成年人中原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者,或单一疗法用于治疗对UDCA不耐受的PBC成年患者。


另外,奥贝胆酸还被证明对治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者有效。

NASH是一种严重的,进行性的,由脂肪积累而引起的非酒精性脂肪性肝病,通常伴有肝脏发炎,肝细胞瘢痕和肝损伤,从而引起肝纤维化和肝硬化,最终导致肝癌或肝功能衰竭。

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用法用量

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起始剂量:对于服药一年未对UDCA产生充分反应或对UDCA不耐受的成年患者,奥贝胆酸建议起始剂量为5mg,每天口服一次。

滴定剂量如果三个月后奥贝胆酸5mg,每天3次,患者仍未达到ALP和/或总胆红素的充分降低,且患者对于奥贝胆酸耐受,则将剂量增加至10mg,每天1次。

最大剂量:10mg,每天1次。

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肝功能不全患者推荐剂量:

于中度(Child-Pugh B级)和严重(Child-Pugh C级)肝功能不全患者,推荐剂量为奥贝胆酸每周一次,5mg。

如果三个月后奥贝胆酸5mg,每周一次,患者仍未达到ALP和/或总胆红素的充分降低,且患者对于奥贝胆酸耐受,则根据反应将剂量增加至每周两次(间隔至少三天)5mg,随后增加至每周两次(间隔至少三天)10mg。



注:CP=Child-Pugh,一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准,分为A、B、C三級,预示着三种不同严重程度的肝脏损害(A级预后最好、C级预后最差),代偿性肝硬化一般属于A级、失代偿性肝硬化一般属于B、C级。

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药物机理

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奥贝胆酸是FXR的激动剂,FXR是在肝脏和肠道中表达的核受体,并且是胆汁酸,炎症,纤维化和代谢途径的关键调节剂。

FXR激活通过抑制胆固醇从头合成以及增加胆汁酸从肝细胞中的转运,降低了胆汁酸的细胞内肝细胞浓度。这些机制限制了循环胆汁酸池的整体大小,同时也促进了胆汁淤积,从而减少了肝对胆汁酸的暴露。

图注:Obeticholic acid细胞信号通路图

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临床试验

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奥贝胆酸建议起始剂量为口服每天5mg,持续治疗3个月,根据耐受性和患者反应,调整每天滴定至10mg。为了不增加瘙痒的諷險,不建议起始服用剂量为10mg,每天一次。

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PBC临床试验——Trial


Trial是一项随机,双盲,安慰剂对照,为期12个月的临床试验研究。评估了奥贝胆酸对216例接受UDCA治疗至少12个月(稳定剂量至少3个月),或对UDCA耐药并且三个月没有进行UDCA治疗的PBC患者的安全性和有效性。

如果ALP为正常(ULN)上限的1.67倍或更高和/或总胆红素大于1倍ULN但小于2倍ULN,则将患者纳入试验。如果患者患有其他肝病,存在临床上重要的肝代偿失调亊件(即门静脉高压及其并发症,合并肝硬化或肝肾综合症)将其排除在外。

所有患者随机按1:1:1比例分配至奥贝胆酸10mg组(73人),奥贝胆酸滴定组(70人),安慰剂组(73人)。在试验过程中,93%的患者将奥贝胆酸或安慰剂与UDCA联用,而对UDCA耐药的7%的患者采用单药治疗。

试验主要研究终点是对12个月的响应者分析,其中响应定义为以下三个标准的组合:1、ALP小于ULN的1.67倍,2、总胆红素小于或等于ULN,3、ALP降低至少15%。

APL的ULN定义为女性为118U/L,男性为124U/L。总胆红素的ULN定义为女性为1.1mg/dL,男性为1.5mg/dL。

患者基线特征:女性占比91%,白人占比94%。患者平均年龄56岁(29—86岁)。患者基线平均ALP浓度为323.2U/L,相当于ULN的2.74倍,约29%的患者ALP浓度水平是ULN的3倍以上。奥贝胆酸10mg组中有4例(5%),滴定组中有7例(10%),安慰剂组中有12%出现基线肝硬化。


图注:Trial试验患者基线状态图

试验结果显示,患者在第12个月的主要综合终点和主要终点均作出了明显反应。奥贝胆酸10mg中,48%的患者达到了主要终点,滴定组中,46%的患者达到了主要终点,而安慰剂中,仅有10%。


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图注:Trial 试验奥贝胆酸 VS 安慰剂结果对比图

其中,三组分别有55%(40名)VS 47%(33名) VS 16%(12名)的患者实现了ALP<1.67×ULN。


图注:Trial 试验奥贝胆酸 VS 安慰剂结果对比图

78%(57名)VS 77%(54名) VS 29%(21名)的患者ALP降低15以上。

常规药物选单

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图注:Trial 试验奥贝胆酸 VS 安慰剂结果对比图

82%(60名)VS89%(62名) VS 78%(57名)的患者胆红素小于或等于ULN。

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图注:Trial 试验奥贝胆酸 VS 安慰剂结果对比图

   
1
ALP降低

如下图所示,与安慰剂相比,接受奥贝胆酸治疗的患者平均ALP降低。对于所有在整个12个月内维持相同剂量的患者,奥贝胆酸最早在第2周就观察到了减少,第3个月达到稳定水平,并且一直维持到第12个月。


图注: Trial试验12个月内ALP平均变化对比图

     2
GGT降低

奥贝胆酸10mg组的GGT谷氨酰转移酶)平均降低95% CI 为 178(137,219)U/L奥贝胆酸滴定组为138(102,174)U/L,安慰剂组则为8(-48,32)U/L

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单一疗法

合并评估了51例基线ALP为ULN 1.67倍或更高和/或总胆红素大于ULN的PBC患者,其中24例患者每天接受奥贝胆酸10mg,27例患者接受安慰剂,分析试验数据。

在第3个月,与1名(4%)的安慰剂治疗患者相比,有9名(38%)的奥贝胆酸患者实现了复合终点的患者。

另外,在接受奥贝胆酸的治疗患者中,ALP平均降低(95% CI)为246(165,327) U/L,而接受安慰剂治疗的患者中,不降反升到了17(-7,42)U/L。

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不良反应

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在安全性方面,奥贝胆酸常见不良反应有瘙痒(70%),疲劳(25%),腹部疼痛和不适(10%),皮疹(10%),关节痛(10%),口咽痛(8%),头晕(7%),便秘(7%),周围水肿(7%),心悸(7%),发热(7%),甲状腺功能异常(4%),湿疹(3%)

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图注:Trial 试验不良反应图

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仿制版

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孟加拉碧康制药以Obetix为商品名生产的奥贝胆酸是全球首仿药,也是获得政府监督机构批准合法生产的仿制药,其售价不足美国5%。

图注:孟加拉Beacon仿制版Obetix(5mg*30)

医诺寰球与孟加拉Beacon公司是官方合作关系,欢迎各位读者咨询。

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【重要提示】 文章信息仅供参考,具体治疗谨遵医嘱


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文末随拍

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