骨骼修复由在骨质减少的小鼠磷酸二酯酶5种抑制剂：的药物的骨合成代谢和osteoangiogenic影响的证据

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亮点

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在17个非黄嘌呤类PDE抑制剂，西地那非和伐地那非在体外显示最有效的成骨作用。

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两种药物的成骨作用是由cGMP的-NO-VEGF途径介导的。

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在半它们各自的成人剂量的，这两种药物在骨质减少的小鼠中完全恢复小梁骨。

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这两种药物在骨质减少的小鼠中增加的骨强度。

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这两种药物在骨质减少的小鼠中增加的骨的血管。

[ 123]摘要

磷酸二酯酶（PDE）水解环核苷酸和由此调节不同的细胞功能。对PDE抑制剂的骨骼影响的报告相互矛盾。在这里，我们筛选了17临床上使用的非黄嘌呤PDE抑制剂（塞莱莫如和使用小鼠颅骨成骨细胞（MCO），其中读出是成骨细胞分化的非选择性的）。从该屏幕，我们确定西地那非和伐地那非（二者PDE5抑制剂），其具有至少成骨EC50。这两种药物显著增加血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的表达在MCO和一氧化氮合酶抑制剂L-NAME完全阻断由这些药物诱导的VEGF的表达。舒尼替尼，酪氨酸受体激酶抑制剂还阻断VEGFR2阻断西地那非 - /伐地那非诱导的成骨细胞分化。在它们人的等效剂量，即6.0毫克/千克和西地那非2.5毫克/千克伐地那非，西地那非的最大骨髓水平为32％和伐地那非为21％的的一半的血液中的水平。在这些剂量，这两种药物增强骨再生的股骨截骨部位和完全恢复骨量，微结构和强度在OVX小鼠。此外，这两种药物在不影响再吸收标记物（CTX-1）增加的表面指涉骨形成和血清骨形成标记物（P1NP）。这两种药物增加VEGF和VEGFR2的骨骼和成骨细胞的表达和增加骨骼血管。舒尼替尼完全阻断骨修复和西地那非和伐地那非在OVX小鼠的血管效应。总之，我们的研究表明，西地那非和伐地那非在他们成人的一半，这是增强骨骼血管相关的成骨机制的剂量完全逆转OVX小鼠骨质减少。

关键词[123磷酸二酯酶inhibitionOsteogenicAngiogenicFractureView全文

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