骨骼修复由在骨质减少的小鼠磷酸二酯酶5种抑制剂:的药物的骨合成代谢和osteoangiogenic影响的证据

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所属分类:临床药物
摘要

磷酸二酯酶(PDE的)水解环核苷酸和由此调节不同的细胞功能。对PDE INH的骨骼影响的报告…

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骨骼修复由在骨质减少的小鼠磷酸二酯酶5种抑制剂:的药物的骨合成代谢和osteoangiogenic影响的证据

亮点

在17个非黄嘌呤类PDE抑制剂,西地那非和伐地那非在体外显示最有效的成骨作用。

两种药物的成骨作用是由cGMP的-NO-VEGF途径介导的。

在半它们各自的成人剂量的,这两种药物在骨质减少的小鼠中完全恢复小梁骨。

这两种药物在骨质减少的小鼠中增加的骨强度。

这两种药物在骨质减少的小鼠中增加的骨的血管。

[ 123]摘要

磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸和由此调节不同的细胞功能。对PDE抑制剂的骨骼影响的报告相互矛盾。在这里,我们筛选了17临床上使用的非黄嘌呤PDE抑制剂(塞莱莫如和使用小鼠颅骨成骨细胞(MCO),其中读出是成骨细胞分化的非选择性的)。从该屏幕,我们确定西地那非和伐地那非(二者PDE5抑制剂),其具有至少成骨EC50。这两种药物显著增加血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的表达在MCO和一氧化氮合酶抑制剂L-NAME完全阻断由这些药物诱导的VEGF的表达。舒尼替尼,酪氨酸受体激酶抑制剂还阻断VEGFR2阻断西地那非 - /伐地那非诱导的成骨细胞分化。在它们人的等效剂量,即6.0毫克/千克和西地那非2.5毫克/千克伐地那非,西地那非的最大骨髓水平为32%和伐地那非为21%的的一半的血液中的水平。在这些剂量,这两种药物增强骨再生的股骨截骨部位和完全恢复骨量,微结构和强度在OVX小鼠。此外,这两种药物在不影响再吸收标记物(CTX-1)增加的表面指涉骨形成和血清骨形成标记物(P1NP)。这两种药物增加VEGF和VEGFR2的骨骼和成骨细胞的表达和增加骨骼血管。舒尼替尼完全阻断骨修复和西地那非和伐地那非在OVX小鼠的血管效应。总之,我们的研究表明,西地那非和伐地那非在他们成人的一半,这是增强骨骼血管相关的成骨机制的剂量完全逆转OVX小鼠骨质减少。

关键词[123磷酸二酯酶inhibitionOsteogenicAngiogenicFractureView全文

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